一系列研究陆续发现 SLC6A4 、BDNF、COMT、HTR2A 等 18 个基因与抑郁症风险密切相关。

文章作者:管理一号 | 2019-05-28
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上个世纪九十年代起,一系列研讨连续发现 SLC6A4 、BDNF、COMT、HTR2A 等 18 个基因与郁闷症危险密切相关。自此,这些基因成了郁闷研讨范畴内的明星——时至今日,与它们有关的郁闷症研讨论文现已超越 1000 篇。

可是,一项新宣布在 American Journal of Psychiatry 的规划更大、更准确的研讨指出,没有依据能标明这些基因与郁闷症密切相关,曩昔二十年支付的人力、财力以及由此诞生的 1000 多篇论文,很或许就此成为海市蜃楼。

经典基因遭到质疑

1996 年,欧洲科学家发现一个特别的基因 SLC6A4 或许与患郁闷症的危险相关。他们发现和 570 名正常人比较,454 名有心情紊乱的人中,这个基因均发生了骤变,活跃度变低。依据他们的理论,人类假如带着该基因的骤变体,将很简单患上郁闷症。因而,这项发现可以用来确诊心情紊乱、评价自杀倾向。

但在其时,DNA 测序技能并未遍及,所以研讨者揣度某个基因对疾病有影响时,多半是经过阅历估测,选择一些所谓的“候选基因”。而对郁闷症来说,SLC6A4 如同便是这个绝佳的候选基因,由于它编码的五羟色胺转运体蛋白担任调控脑细胞对五羟色胺的接纳,而五羟色胺被以为是与心情、郁闷相关的分子。因而之后的二十年,有 450 多篇论文都是根据 SLC6A4 研讨宣布的。

可是一项最新的研讨发现,这座大楼的根基或许就不结实,乃至可以说是没有地基的海市蜃楼。科罗拉多大学的 Richard Border 选择了 18 个所谓的与郁闷症相关的候选基因,其间也包含了研讨最广的 SLC6A4。他们展开了多项大数据研讨,企图找出郁闷症患者中是否真的存在特定类型的基因。“但咱们没有发现任何(阳性)成果。” Matthew Keller 表明,他是研讨的首要参加人员。

他们发现,仅仅是触及这 18 个基因的郁闷症相关论文就超越 1000 篇。假如这项研讨是正确的,那此前的 1000 多篇文章研讨的是什么?“这满足引起人们的留意,” Keller 表明,“人们花了 20 年,不可胜数的人力和财力,成果研讨的是不存在的东西。”

1991 年到 2016 年, 18 个基因与郁闷症危险的相关研讨越来越多1991 年到 2016 年, 18 个基因与郁闷症危险的相关研讨越来越多

“这些人不断地说这些基因有用,但这还不是困扰我的原因,”精力病学家 Scott Alexander 表明,“而真实让我无法了解的是,整个理论树立在了一个虚拟的设想之上。”

“咱们花了许多精力探求,SLC6A4 是怎么影响大脑心情的、怎样在不同国家和地区中起效果、怎样与不同的基因相互效果。这就像研讨人员在描绘独角兽的日子,独角兽要吃什么、有哪些亚群分类、哪个部分的肉最好吃。” Alexander 在他的个人博客中写道。

大样本研讨揭穿实际

 和以往的研讨比较,Border 和 Keller 展开的研讨规划更大、更精准。“但我对成果并不惊奇。”伦敦国王大学的遗传学家 Cathryn Lewis 表明。此前,现已有科学家表明把 SLC6A4 和郁闷症联络起来并站不住脚,而当遗传学家总算可以对整个人类基因组进行测序时,他们发现与精力紊乱疾病相关的基因可以达数千个,而每个基因只具有细小的功用。

即使是检测这些基因是否具有细小功用,参加研讨的志愿者样本量也要满足大。而此前,许多候选基因挑出来之后,志愿者样本均匀只要 345 人。因而,就这么一点样本,他们是不或许发现某个基因与郁闷症有着明显相关的。对此,只能说这些研讨犯了计算学上的初级过错。Lewis 表明,并不是候选基因这个思路不可,现在许多研讨仍然会运用候选基因办法,但它们都会在此基础上不断更新改善,唯一郁闷症研讨停滞不前。

布里斯托大学的 Marcus Munafo 说他早年也是受到了 SLC6A4 研讨的感染,决议参加这个范畴,“这个范畴的研讨看上去完美无瑕,”他表明,“但随着我自己参加进来,我发现研讨出来的许多东西都站不住脚。”这个基因有时候和郁闷症有关,有时候又没有联络。要害的是,在研讨中运用的技能越高档,你就会发现二者之间的联络消失了。所以他们在 2005 年展开了一项大型研讨,重复了 1996 年的实验,不同的是参加者有 10 万人,而不是其时的 1000 名。成果是,他们发现 SLC6A4 和郁闷症没有任何联络。

“你或许以为这会消除人们研讨候选基因的热心,但事实上彻底没有,” Munafo 表明,“这些负面的成果不是人们想听到的。”实际上,在 2005 年后,SLC6A4 和郁闷症相关的研讨急速增加,宣布的论文数量在之后的十年增加了 3 倍。

在许多科学范畴,包含心理学和癌症生物学,或许都面对着相同的问题:那便是有许多实验是在过错的基础上做宽做大的。这也是科学界为什么会面对所谓的“重复性危机”。许多研讨人员只会运用他们感兴趣的那些数据,乃至拿着答案找问题,拿着成果树立假定。为了更好地宣布文章会挑出阳性成果,放弃阴性成果,这就造成了许多研讨成果呈现过错。

除了那些成心篡改数据的研讨,这些科学家并没有成心想要去诈骗谁。他们或许仅仅为了宣布更好的文章,然后在学术范畴占有一席之地。而学术期刊也很喜欢一些特别新颖的发现,而不是在已知的东西上有新做改动的研讨。两方的一起影响下,就造成了一些重复性差的研讨出书,而一旦随后的研讨蜂拥而至,某项研讨理论就成树立起来了,变得无孔不入。杜克大学的 Terrie Moffitt 在前期也曾研讨过 SLC6A4,他以为所谓的候选基因办法现已落后于许多新发生的办法。“候选基因研讨在走下坡路,研讨的或许都是些琐碎的东西。”她说。

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科学研讨的通病

2003 年,Avshalom Caspi, Moffitt 和其他搭档一起宣布了一项要害的研讨。他们指出,带有特定类型 SLC6A4 基因的人群,遭到应激性刺激后更简单发生郁闷症状。虽然这篇文章被引证超越 8000 次,但也只能在特定条件和环境下才干阐明,这些基因的确会具有潜在的影响。假如有更深化的研讨发现这些基因如同没有起什么效果,很有或许便是这些研讨没有将个人的特别阅历考虑进去。

Border 和 Keller 之前也听过有关基因研讨无用的争辩,因而在他们在研讨中会从许多方面来评价郁闷症,包含面诊、严峻程度、症状数量。一起他们还会将许多环境要素考虑进去,包含幼年或许成人期的伤口,以及社会经济要素。但惋惜的是,没有什么环境要素起到了效果,许多候选基因在任何环境中都不会影响郁闷症危险。

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相似的争辩在其他范畴也在不断演出,当一些精力病理学家测验重复之前的大型研讨时,就会有人跳出来说,你要是失利了很有或许便是由于招募了不同的实验志愿者。这种言辞一向没有消失,可是 Border 觉得“许多人都不乐意去触碰之前的理论假定,究竟我们都很难承受自己研讨了这么多年的事物都是些不存在的东西。”

Keller 乃至忧虑研讨中表现的问题会引起人们对科学界的不信任。“乃至会有人问‘科学家研讨的都是些无渊源的东西,那全球变温暖演化学还靠得住吗?’”

Keller 一起也表明自己的研讨并不是想否定基因对郁闷症有效果。假如他们可以展开愈加新式,规划更大的研讨,或许能确认下来哪个基因起效果了。假如可以成功,那也是这些所谓的候选基因办法鼓励了更优异的研讨诞生。“我以为精力病学中的基因研讨或许便是要从候选基因理论中重生,而且确保之后不会再犯这样的过错。”这就包含要揭露数据,而且要给一切的精力病学研讨树立严厉的规范。

 

牛津大学的 Dorothy Bishop 表明,许多研讨所和研讨基金也需求站出来,他们不能任由相似的研讨存在,研讨假如不能重复将糟蹋许多的财力。新的科学体系,科学沟通气氛都需求不断树立,只要以史为鉴,才干推进科学持续前行。

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