二甲双胍的抗癌作用正式进入大众的视野,从此走向“神药”之路。

文章作者:管理一号 | 2019-03-11
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要奇点糕说啊,二甲双胍简直就是医学领域的顶级流量。

1957年,二甲双胍作为降糖药面世,随后又被证明可以下降心血管疾病风险。2008年,二甲双胍的抗癌效果正式进入大众的视界,从此走向“神药”之路。

但是,能抗癌的降糖药不止这一个,常用的二肽基肽酶4克制剂(DPP4i),也可以克制肿瘤生长。

在法国巴斯德研讨院免疫研讨所的Matthew L。 Albert博士的不懈研讨下,DPP4i的抗癌效果和相关机制正在一点点的被世人所知。在DPP4i的诱导下,免疫细胞在肿瘤部位调集,开释抗癌细胞因子,克制多种肿瘤的生长。文章宣告在《天然·免疫》上[1]。

通讯作者Matthew L。 Albert博士

结合之前的临床数据,Matthew L。 Albert博士知道,在多种肿瘤内,都可以观察到二肽基肽酶4(DPP4)水平的升高,而DPP4水平的升高往往伴随着较低的全体生存率[2-4]。

这就让Matthew L。 Albert博士动了心思,反正DPP4克制剂DPP4i(现已有多种药物获得FDA赞同)是现成的,就先来给小鼠试一试吧。

秉着“广撒网”的心态,Matthew L。 Albert博士将肝癌、乳腺癌和前列腺癌细胞接种到小鼠皮下,构建了不同肿瘤的小鼠模型,在小鼠的饮食中掺了1.1%DPP4i,以正常喂养的小鼠作为对照。

效果标明,DPP4i的治疗控制了肿瘤的展开,三种肿瘤的生长都被显着克制,肿瘤质量减小。

DPP4i的治疗移植肿瘤生长(从左向右依次为肝癌、乳腺癌、前列腺癌)

通过对肿瘤内相关细胞的改动的检测,Matthew L。 Albert博士发现,在肝癌和乳腺癌中,DPP4i治疗并没有让T淋巴细胞、NK细胞和中性粒细胞的水平发生多大的改动,也就是说,DPP4i并不是通过T细胞来克制肿瘤的。但是,肿瘤部位的嗜酸性粒细胞水平简直是对照组的2倍。

难道DPP4i是通过嗜酸性粒细胞来克制肿瘤生长的?

研讨人员发现,在耗尽小鼠的嗜酸性粒细胞之后,DPP4i的治疗就不可以克制肿瘤生长了。敢情DPP4i的抗肿瘤活性,还真的是通过嗜酸性粒细胞来起效果的。

嗜酸性粒细胞也是免疫大军中的一员,有关其抗肿瘤的机制,在之前的研讨中也有不少的效果:嗜酸性粒细胞可以促进血管生成正常化[5,6],而且还可以通过脱粒效果,开释细胞毒颗粒蛋白来杀伤肿瘤细胞 [7]。

 

为了找到嗜酸性粒细胞的抗肿瘤机制,首要,研讨人员检测了肝癌组织中的血管数量和其他一些因子水平。效果发现,通过DPP4i治疗之后,肝癌组织中的血管数量、血管内皮生长因子、血管细胞黏附因子的水陡峭对照组并没有差异。

就这样,嗜酸性粒细胞通过影响血管生成来克制肿瘤细胞生长的假定被推翻了。

那就来看看第二种或许吧。在脱粒效果中,粒细胞开释过氧化物酶和其他抑菌活性物质,帮忙克制肿瘤生长。研讨人员发现,DPP4i治疗之后,肝癌细胞嗜酸性过氧化物酶和嗜酸性阳离子蛋白水平升高,而运用拮抗剂克制脱粒效果之后,DPP4i对肿瘤的治疗效果被消除,说明嗜酸性粒细胞是通过脱粒效果来克制肿瘤生长的。

DPP4i治疗后,CCL11和IL-33水平升高

接下来,研讨人员进一步根究了肿瘤细胞中细胞因子和趋化因子的表达量,发现趋化因子CCL11和白细胞介素-33(IL-33)的表达显着增加。

要说这CCL11啊,本来是DPP4的底物,在DPP4的酶活性被克制之后,水平当然显着升高。研讨人员还发现,给小鼠静脉打针CCL11,引起了嗜酸性粒细胞在肿瘤部位的调集。而假设运用抗体中和CCL11,DDP4i对肿瘤的克制效果也就消失了。也就是说,CCL11是DPP4i抗癌通路的要害一环。

根据之前的研讨效果,IL-33是可以促进嗜酸性粒细胞活化的[8]。一同,研讨人员还发现,瘤内打针IL-33可以前进CCL11的水平。在黑色素瘤小鼠模型中,IL-33水平较低,治疗效果也并不是很好。但是假设使黑色素瘤细胞表达高水平的IL-33,DPP4i的治疗效果可以说一日千里,肿瘤缩小了近一半。

IL-33水平前进之后,DPP4i治疗效果变好

一同,假设阻断IL-33,或许IL-33受体缺失,都会削减DPP4i的治疗效果。由此,研讨人员得出结论,IL-33的表达和DPP4i的抗肿瘤效果是息息相关的。

其实,这并不是DPP4i抗癌的仅有通路。在之前的研讨中,Matthew L。 Albert博士就发现,趋化因子CXCL10可以诱导T淋巴细胞向病理组织搬家,但是DPP4可以降解趋化因子,克制免疫细胞搬家,而DDP4i可以克制肿瘤生长,避免DPP4“助纣为虐”[9]。

临床实验也现已证明,DPP4i的运用可以克制DPP4对趋化因子的降解,前进患者体内的CXCL10活性[10]。

而在这次的实验中,Matthew L。 Albert博士又发现了IL-33—CCL11—嗜酸性粒细胞的抗癌通路,还不需求T细胞介导。这两条通路彼此协同,克制肿瘤生长。

希望在不久的将来,DPP4i可以为我们带来更多的好消息。

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