颜宁教授团队今日在线发表两篇《科学》

文章作者:管理一号 | 2019-02-15
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大洋彼岸的美国,今日仍是情人节。在这个浪漫的日子里,关于醉心学术的科学家,有什么比一篇宣告在《科学》杂志上的论文更好的礼物呢?

答案是两篇《科学》论文!

▲颜宁教授团队今日在线宣告两篇《科学》(图片来历:《科学》官网截图)

今日,最新一期《科学》杂志失约上线。我们很快乐地看到,颜宁教授团队同日在线宣告了两篇论文。跟着这两篇论文的上线,我们关于电压门控钠离子通道(voltage-gated Nav)的了解,又加深了一层。

 

Nav通道是潜在的重要制药靶点。其间,Nav1.7的突变与许多苦楚综合征相关,因此它也成为了许多医药公司研发新式止痛剂的靶标。如果能获得Nav1.7的精准结构模型,无疑会为新药研发人员发现新药带来更多方便。

早年的一些研讨标明,Nav通道能与许多天然毒素结合。这些分子一般能够被分为两类,一类是孔隙阻滞剂(pore blocker),它们通过堵塞离子通道孔隙来克制钠离子的活动,这类神经毒素包括河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)和石房蛤毒素(saxitoxin,STX)。第二类神经毒素称为门控调度毒素(gatingmodifier toxins,GMTs),它们通过凌乱的别构效应将离子通道的构像固定在一个情况,然后抵达克制或激活离子通道的效果。

▲本研讨获得的两个结构(图片来历:参考资料[1])

在第一篇论文里,研讨人员们运用了两种“孔隙阻滞剂+门控调度毒素”的组合:河豚毒素+原毒素II(Protoxin-II),以及石房蛤毒素+Huwentoxin-IV。随后,他们运用单粒子冷冻电镜技术,解析了带有β1和β2辅佐亚基的Nav1.7通道,分别与这两个毒素组合相结合时,构成的复合体结构。据报道,这两个结构都抵达了3.2Å的总分辨率。

对比来看,无论是与河豚毒素+原毒素II结合,仍是与石房蛤毒素+ Huwentoxin-IV结合,复合体的全体结构都差不多。仅有的构象差异出现在Nav通道的电压感应域II(VSD II)上,这是由于与之结合的门控调度毒素有所不同。此外,研讨人员们也发现,在电压感应域II(VSD IV)上,还能结合一个额外的原毒素II。

这些结构为我们了解Nav1.7的结构与作业机理供应了新的东西。正如研讨人员们在摘要中所言,它“为开发止痛药奠定了结构基础”。

 

在第二篇论文里,研讨团队把目光集合在了Nav1.2上。在中枢神经系统里,Nav1.2关于动作电位的发作和传达有着非常重要的意义。

与Nav1.7相同,Nav1.2相同能够被孔隙阻滞剂和门控调度毒素所克制。其间,孔隙阻滞剂按其分子性质,又能够分为小分子阻滞剂和肽类阻滞剂。后者关于Nav亚型往往有着更高的特异性,有着更好的成药潜力,因此也是许多医药研发人员所注重的关键。可是在结构上,我们依旧不清楚Nav通道与肽类阻滞剂的辨认机制。

▲本研讨获得的结构示意图(图片来历:参考资料[2])

这正是本研讨所处理的难题。研讨团队运用冷冻电镜技术,获得了带有β2辅佐亚基的人类Nav1.2与肽类阻滞剂芋螺毒素(μ-conotoxin KIIIA,下称KIIIA)相结合下的结构,总分辨率抵达3.0Å。

该结构指出,由16个氨基酸组成的KIIIA虽然不大,但能够与Nav1.2的胞外部分构成广泛的极性结合。全体来看,该肽类阻滞剂的结构也与Nav1.2的胞外部分有高度互补。研讨人员们指出,两者的结合所需求的氨基酸残基,对Nav1.2有着极高的特异性,这也从分子机理上解说了KIIIA为何能特异性克制Nav1.2。

展望未来,这一结构给新药研发人员带来了一个理性规划“Nav通道阻滞剂”的结构,有着重要的辅导意义。

在全世界范围内,止痛药有着巨大的需求,但阿片类止痛药也有着简略让人上瘾的风险,已经成为了西方国家的重要健康危机之一。我们等候这两项研讨能帮忙新药研发人员更快找到新式止痛药,为生活在苦楚阴影下的全球患者提早带来立异疗法!