coli 的诺奖之路

文章作者:管理一号 | 2019-02-11
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上一年 10 月底开端,美国多个州迸发大肠杆菌食物中毒事件,包含加利福尼亚州在内的 15 个州均有病例陈述,部分患者因肾衰竭症状住院医治。而导致食物中毒的元凶巨恶是——被大肠杆菌污染的罗马生菜[1]。

翻阅世界卫生组织(WHO)及美国疾病防备和操控中心(CDC)网站,你会发现大肠杆菌是食物中毒事件中的常客,常常污染生菜、即食沙拉及牛肉制品[2,3]。

 

本次作恶的 O157:H7 菌株仅仅是大肠杆菌宗族中的一个“堕落分子”,绝大多数时分,大肠杆菌都在脚踏实地地为人类效劳。“E。 coli”的姓名登上了三百万篇论文,屡次助攻科学家取得诺贝尔奖,一年发明几千亿美元的经济收益。

大肠杆菌开端由德国儿科医生西奥多·埃舍里奇(Theodor Escherich)于 1885 年在健康幼儿的粪便里发现,被命名为 Escherichia coli [4],简称 E。 coli。它们日子在温血动物的大肠中,所以大肠杆菌污染就是人、牛、羊等温血动物的粪便污染了食物。

大部分的大肠杆菌菌株无害,它和其他兼性厌氧菌占有了肠道菌群的 0.9%,能够说是个“小通明”。而引发食物中毒的首要是 O157:H7 及 O104:H4,它们会发生志贺毒素(Shiga toxin),损坏血管内皮细胞,构成血状腹泻等肠道出血症状。少量患者并发溶血性尿毒症,或许恶化为急性肾衰竭,乃至逝世[5]。

低温电镜下扩大了 1 万倍的大肠杆菌。图片来历:Wikipedia

但你知道吗?这些小小的微型杀手一起也是个一年赚上几千亿美元,并且屡次取得诺贝尔奖的明星微生物。大肠杆菌皮实好养活,并且在试验室条件下大约 20 分钟就能扩增一倍,很快成为细菌中的“小白鼠”。在曩昔半个世纪中,全世界的科学家用它们做了很多的试验,得到了不少惊人的科学发现。在 Google Scholar 查找“E。 coli”,能找到超越三百万篇论文。

E.coli 的诺奖之路

E.coli 带来的第一个惊喜就是它们的“性日子”。一直以来,细菌的繁衍被认为是无性的,通过细胞分裂一分为二,二分为四。但在上世纪 50 时代,爱德华·塔特姆(Edward Tatum)和约书亚·莱德伯格(Joshua Lederberg)发现了 E.coli 不为人知的小秘密,本来——细菌也有性日子(嘘)。

塔特姆和莱德伯格运用化学物质诱导骤变的 E。 coli K12 菌株丧失了在肠道生计的才能,但能在试验室的条件下成长。接下来他们调查发现,细菌居然能将遗传物质从一个细菌传到另一个细菌,并且还考究“礼尚往来”。带有菌毛(pilus)的细菌一起也带有一个 DNA 质粒(F plasmid),游离于基因组 DNA 之外。这样的细菌会运用菌毛和不带有质粒的细菌连接构成交融通道,DNA 质粒的其间一链经由通道转移至另一个细菌,然后在 DNA 仿制酶的作用下组成互补链。最终,接受了 DNA 质粒的细菌也长出菌毛[6],成为新的质粒供应方。

E.coli 的“性”福日子,了解一下。图片来历:Wikipedia

因为这项发现,塔特姆和莱德伯格于 1958 年取得诺贝尔生理医学奖。这仅仅 E.coli 荣耀“科研生计”的开端。

接下来,瑞士微生物学家维尔纳·阿尔伯(Werner Arber)发现噬菌体感染大肠杆菌有其约束性,即噬菌体能够感染某个菌株,但不能感染另一个菌株。通过进一步研讨,他发现在噬菌体抗性菌株中,核酸酶会切碎噬菌体 DNA;而在易感菌株中的噬菌体 DNA 通过润饰酶的润饰,不会被核酸酶切碎。这些核酸酶具有切开位点序列特异性,能辨识“回文”的序列(即 DNA 双链 5´ 至 3´ 均为同一序列,例如 EcoRI 辨识的序列为 GAATTC)[7],被称为约束性核酸内切酶。阿尔伯等人因发现 DNA 约束酶及其在分子遗传学上的运用一起取得 1978 年诺贝尔生理医学奖。

随后,美国生化学家保罗·伯格(Paul Berg)运用约束性核酸内切酶技能构建出第一个猿猴病毒40(SV40)和 E。 coli 质粒交融的重组 DNA 质粒,这项新技能让伯格与别的两位奠定核酸测序技能的科学家沃尔特·吉尔伯特(Walter Gilbert)及弗雷德里克·桑格(Frederick Sanger)于 1980 年一起取得诺贝尔化学奖[8],现代分子生物学的大门从此敞开。

 构建重组 DNA 质粒的进程。当年的诺奖技能现在现已成为每个分子生物试验室必备的根底技能。图片来历:www.nobelprize.org,Nobel lecture 1980 by Paul Berg

小小的大肠杆菌拿到的诺奖太多,以上的内容仅仅其间一小部分。和它有关的重要发现还有 DNA/RNA 组成酶及仿制机器(1959 年诺贝尔生理医学奖)、乳糖操作组基因调控机制(取得 1965 年诺贝尔生理医学奖)和 DNA 修正的分子机制(2015 年诺贝尔化学奖)[9,10]。

产业界中的多面手

E.coli 肯定是个“经济适用型”的形式微生物。大肠杆菌在试验室条件下扩增敏捷,宛如一个个能自我仿制的微型工厂。再结合上述的重组 DNA 技能,科学家们就能够对大肠杆菌进行改造,让它们出产咱们想要的产品。据统计,仅在 2011 年,大肠杆菌对全球经济的奉献就到达了 5000 亿美元[10,11]。来看看它的首要“工作方向”吧!

工作 1:组成生物燃料

科学家们在 2009 年现已运用大肠杆菌来组成酒精。2014 年,德国科学家运用 E。 coli很多组成以脂肪酸为根底的生物燃料[12]。

工作 2:组成药物

通过遗传工程修改的大肠杆菌可用来组成许多药物,比如重组胰岛素、紫杉醇、乙型肝炎病毒重组抗原疫苗。不过,因为大肠杆菌为原核生物,它们在组成真核生物重组蛋白质时无法进行蛋白质润饰和正确折叠。因而现在倾向运用酵母菌、昆虫细胞或我国仓鼠卵巢细胞细胞(CHO 细胞)来组成具有功用及活性的真核生物重组蛋白质[11]。

工作 3:带着抗癌“炸药包”

2006 年,加利福尼亚大学的研讨人员运用遗传工程制造出能特异性辨识并渗透入肿瘤细胞的 E。 coli。西班牙科研团队也正在运用类似技能,将 E。 coli 变身成能够特异性辨识肿瘤细胞、征集其他 E。 coli 一起发起进犯的抗癌纳米机器人[11]。

工作 4:生物电脑

2013 年,斯坦福大学的研讨人员用大肠杆菌中的单链 DNA 作为“电线”,酶作为电线上的“电子”,制造出一种生物传感器。它能依据不同的输入信号,经由细胞中相互连接的“生物半导体”运算处理后,输出不同的产品。这项技能最直观的运用就是在混合化学物质中侦测葡萄糖或咖啡因等特定物质,未来或许还能运用于细胞从头编程,并具有改进细胞医治作用的潜力[13]。

2015 年,法国和美国的研讨团队将大肠杆菌改造为能检测临床样本生物标志物的细菌传感器(bactosensor),结合布林逻辑模组(boolean integrase logic module)进行运算处理和输出。这些能够自我仿制的微型生物电脑具有协助临床确诊的潜力[13]。

E。 coli 还能成为微生物界的维米尔。通过遗传工程改造的大肠杆菌带有各色荧光,在含有细菌培养基的培养皿上就是最美的荧光颜料[11]。图片来历:Twitter@PetriPicasso

人与菌的“猫鼠游戏”

相爱相杀的联系总是引人入胜。在电影《猫鼠游戏》(Catch me if you can)电影中,主角弗兰克从通缉犯变成了协助 FBI 辨识假支票的专家;而大肠杆菌也是相同,这个臭名远扬的病原体在科学家手中摇身一变,成了全能的 E。 coli,真实的名利双收,妥妥的“菌”生赢家啊!

腺病毒和慢病毒也在渐渐踏上这条路,科学家运用它们“绑架”细胞功用中枢的才能,到达操控方针细胞的意图。“没有永久的敌人,没有永久的朋友,只要利益是永久的。”

当然,在日常日子中,咱们仍是要当心大肠杆菌食物中毒,来看看 WHO 给出的主张[14]:

1、饮用水有必要煮沸,定时施行水质查看。

2、大肠杆菌的耐热性差,因而完全煮熟食物可有用杀死大肠杆菌,确保食物中心至少到达 70 摄氏度。

3、不食用生肉或未煮熟的肉,不饮用生乳。

4、生食蔬菜和生果最好洗净并去皮食用。

5、生食和熟食分隔处理和寄存。

6、勤洗手,尤其是如厕后、进食前及处理食物前。

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