Jack Gilbert研究微生物在皮肤和环境之间的移动。

文章作者:管理一号 | 2019-02-05
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来历: Nature天然科研

每个人的皮肤都有一个一起的微生物群——既或许协助抵挡感染,也或许让皮肤更软弱。

2012年12月,Jack Gilbert和他的团队拿着棉签抵达美国芝加哥一所十层高的新医院,此刻间隔该医院开业还有两个月。

他们在10间看起来空无一物的病房和2个护理站内的床栏、地板和其他外表收集样本,检测那些现已提前入驻的微生物。医院开业后,研讨小组又屡次回来,从患者的手部、腋下和其他身体部位进行采样,频率为每天一次。

Jack Gilbert研讨微生物在皮肤和环境之间的移动。

经过整整一年的采样作业后,芝加哥大学的微生物学家Gilbert取得了满足充沛的信息,对医院环境中微生物如安在环境和人体皮肤之间移动有了必定的概念。

患者一走进医院,寄生在他们皮肤上的微生物便开端“强占”医院的各种外表,这些微生物包含葡萄球菌属和链球菌属的细菌。但这都在Gilbert的意料之内,究竟人体外表均匀每小时会掉落大约3700万个细菌和700万个真菌。

更有意思的是,这些微生物群落会跟着患者的往来不断而发生改动。每个人的皮肤都带着一种一起的微生物组合,也被称为微生物群,而这些微生物群的基因组被统称为微生物组。

从住院的第一天开端,患者就会感染上前一位患者留下的各种微生物。但很快,患者自己的微生物就会处处都是。Gilbert说:“前一位患者的微生物组标记在24小时内就会在病房里消失殆尽,也会重新患者的皮肤上完全消失。”

这些研讨发现有助于进一步了解细菌、真菌和病毒群落如安在皮肤上构成,以及它们对健康的潜在影响,特别是在医院中,由于医院的耐药菌正成为日益严峻的问题。

曩昔十年中,研讨人员对皮肤上成长的微生物类型进行了表征,并调查了这些微生物怎么从生命前期就在人体定殖。

研讨人员将特定微生物物种与感染以及湿疹和寻常痤疮等皮肤病联络起来,但这种联络或许不仅是简略的相关,由于皮肤上的定殖微生物或许一起具有导致皮肤呈现问题和避免皮肤呈现问题的功用。

这些令人兴奋的发现让人想到了一种新一代疗法——经过调整皮肤微生物群来改进健康。

尽管研讨并未给出决定性依据,但许多老牌化妆品公司和新秀正纷繁招募科学参谋,研制具有摄生美容成效的微生物特异性产品。

可是,许多皮肤研讨人员提出应对此持谨慎态度。美国国立人类基因组研讨所的遗传学家Julie Segre说:“我以为长时刻来看是有潜力的。”可是,“咱们还在起步阶段。” 

微生物触摸

皮肤外表掩盖了很多的微生物。但Segre表明,对皮肤微生物群的研讨显着落后于对肠道菌群的研讨。其间有一部分是前史原因,一开端对微生物群的研讨首要重视的是肠道,由于肠道是人体微生物群落的最大旅居地,对营养、消化和免疫功用都具有潜在影响。

皮肤不仅是人体抵挡病原体的第一道防地,仍是通往免疫体系的重要通道。对皮肤微生物群的研讨正在迎头赶上。迄今为止,大多数研讨首要重视的是皮肤上存在哪些微生物品种,以及这些微生物群落的构成进程。

经过下一代基因组测序技能,科学家现已发现了在皮肤表皮寄生的数百种微生物以及它们所属的几个首要属类。科学家还在皮肤的真皮层中发现了微生物,这一发现对长时刻以来以为真皮层无菌且不受细菌感染的理论提出了应战。

在人类皮肤中发现了金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus(图中赤色和黄色)。

不同人体部位的微生物群落构成也存在差异。研讨人员经过pH值、水分含量和温度这些要素界说了四大根本环境。丙酸杆菌属(Propionibacterium)占有了较为油腻的区域,如前额。

而在肘部褶皱等水分含量高的区域,丙酸杆菌属相对较少,而以葡萄球菌属(Staphylococcus)一类的微生物居多。葡萄球菌属还占据了人类足部。

人体上下简直布满了真菌(以马拉色菌属(Malassezia)为主),但在脸部和背部这些油腻区域最为常见。毛囊的营养足够,特别合适真菌和细菌的成长。

尽管这些区域性改动不会因人而异,但Gilbert经过其医院调查供认,每个人皮肤上的微生物群都很一起,经过任何皮肤部位的拭子采样就能进行辨认。

和肠道菌群相同,皮肤微生物群的构成不会随时刻推移而发生改动。就皮肤而言,这或许是由于皮屑掉落后,真皮层的微生物能起到弥补外表微生物群的效果。

在两年左右的时刻里,Segre及搭档对12个人的17处身体皮肤的微生物群进行了重复采样。研讨发现,皮肤上充满了各种暂居微生物,以足部尤甚。但首要类型简直很少改动。

美国杰克逊试验室的微生物遗传学家Julia Oh与Segre一起参加了这项研讨,她说:“尽管皮肤是人体露出面积最大的器官,会不断触摸液体、乳霜、物体、不同的人和环境,但它一向较为安稳。”

微生物群的这种安稳性关于药物发现具有重要意义。Oh曾与协作者将小鼠浸在“很多人类皮肤微生物”中,每周3次,总共30周,成果发现这些微生物很少定殖在小鼠皮肤上。但只需小鼠的皮肤呈现创伤,人类皮肤微生物就会很快侵入。

这些成果没有宣布,并且Oh也供认,在小鼠之间或人与人之间,这种微生物搬运的状况或许稍有不同。Oh表明,假如只要划破表皮层才干改动皮肤的微生物群,往后的疗法或许需求损坏皮肤才干发生效果。

一个人开端的几个月或几年似乎是对皮肤微生物群至关重要的一个时点。

在研讨皮肤微生物群与免疫体系相互效果的第一批研讨中,加州大学旧金山分校的皮肤科医师Tiffany Scharschmidt发现,假如在小鼠出世后不久,就让人体常见的皮肤细菌表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis) , 定殖在小鼠皮肤上,那么小鼠成年后就会具有抵挡表葡菌侵入的才干。

即便将表葡菌栽培在小鼠皮肤创口上也不会引起免疫体系呼应。尽管表葡菌并非肯定致病菌,但有时或许会导致感染。

Scharschmidt表明,倘若小鼠在成年后才初次触摸到表葡菌,它们的免疫体系会当即发动炎症呼应,而这会阻止创伤愈合。这说明让小鼠在生命前期阶段露出在往后一向会遇到的微生物中是有利的。

关于人类而言,生命开端几年也或许是黄金干涉期,可以经过在皮肤上栽培重要微生物,或营建一个合适有利微生物群成长的环境进行干涉。Scharschmidt说:“这说明存在一个与皮肤细菌树立健康联络的时机窗口。”在这个关键时期,“咱们不应该约束身体与健康微生物的触摸。”

湿疹微生物

2009年,研讨人员开端解密皮肤微生物群的生态学。加州大学圣迭戈分校的免疫学家、皮肤科医师Richard Gallo及其团队宣布了一项标志性研讨,指出了潜在的皮肤炎症疗法。他们发现,表葡菌在人类皮肤体外细胞试验和小鼠皮肤中都会发生一种按捺炎症的物质。

从那以后,Gallo的团队现已发现了至少14种能发生抗菌化合物的表葡菌菌株,抗菌化合物能杀死引发炎症的微生物。部分抗菌化合物还能按捺金黄色葡萄球菌的成长,金葡菌是一类能导致严峻感染的葡萄球菌。某些特定的金葡菌菌株,如耐甲氧西林金葡菌现已能耐受多种抗生素。

发现葡萄球菌属的菌种具有防护性效果,关于特应性皮炎(最常见的湿疹类型)的医治,乃至防备具有重要意义。

特应性皮炎困扰着全美逾1800万人以及工业化国家30%的儿童,会形成瘙痒和红斑,影响日子质量,添加感染危险。湿疹还被以为含有细菌成分:呈现红斑区域的金葡菌数量会添加,而皮肤微生物群的全体多样性则会下降。患有较严峻的湿疹的人,其皮肤上的金葡菌数量的增加幅度更大。

毛囊中的细菌(粉色)和酵母(青色)

在某种程度上,金葡菌数量增加或许是加重湿疹发生的原因之一。

2017年,Segre与美国国立癌症研讨所的Heidi Kong以及他们的搭档从18名湿疹和非湿疹儿童的皮肤上别离出了金葡菌。研讨团队让这两组金葡菌定殖在健康小鼠的身上。成果显现,栽培了来自湿疹儿童的金葡菌的小鼠,会呈现相似湿疹的炎症以及皮肤增厚的现象。

假如金葡菌可以导致湿疹发生,那么抗击金葡菌或有助于医治湿疹。Gallo研制了一种乳霜,其间包含在人体皮肤上发现的葡萄球菌菌株,这些菌株经过发生抗菌化合物到达按捺金葡菌的效果。

Gallo招募了11名湿疹患者打开随机双盲试验。一切被试在承受Gallo的干涉前都缺少按捺金葡菌的才干,而涂改了一次乳霜后,一切被试皮肤上的金葡菌数量都削减了90%以上。Gallo说:“效果惊人,人体皮肤微生物移植发生医治效果在前史上尚属初次。”

Gallo表明,最新成果显现,每天涂2次,接连涂一周就能让金葡菌数量削减99%以上 ,症状缓解20-30%。Gallo联合兴办的MatriSys Bioscience公司计划在2-3年内将这款乳霜推向市场。

此类疗法有望处理的不仅仅是皮肤病的问题。湿疹常常随同哮喘和过敏,而哮喘和过敏曾被看作是整个免疫体系功用紊乱的标志。现在,一些研讨人员置疑以掉落皮屑为食的微生物会加重这些过敏反响——掉落的皮屑是屋尘的首要成分。

假如这一假定是真的,或许就能经过改动皮肤微生物群,到达缓解湿疹的效果,一起让吸入落屑不会简单引发免疫体系反响。Segre还表明,或许还能猜测哪种疗法最有用,以及湿疹行将发生的时刻。

新加坡美容护理战略中心(Beauty Care Strategics)的药理学家兼董事长Thomas Dawson曾用15年的时刻研讨怎么运用皮肤微生物组开发去头屑产品。一条头绪来自特定阶段的皮肤上会定殖的特定真菌——由17个菌种组成的马拉色菌属。

马拉色菌属在皮肤油脂丰厚的婴儿期到达顶峰,其次是皮肤开端出油,湿疹较少见的青春期。

另一条头绪来自新加坡、我国和美国研讨者在2016年展开的一项研讨,研讨发现在湿疹发生期间,马拉色菌属群落会跟着金葡菌数量上升而下降。2018年,Dawson及搭档找到了发生这种联络的一种潜在机制,某些类型的马拉色菌会排泄消化金葡菌生物膜的酶。

尽管如此,马拉色菌属关于促进皮肤健康的效果还远不能断定,但有依据显现,真菌还会导致其他皮肤问题。厘清详细的效果机制有助于研制菌株特异性抗真菌疗法,或研制一种涂改后能改造真菌平衡然后完成健康增效的益生菌(活的微生物)。

Dawson还担任新加坡皮肤研讨学会会长,他说皮肤真菌具有维护效果的“假定从未得到证明”,“但工作现已有端倪了”。

祛痘大战

怎么霸占湿疹是皮肤微生物群研讨的一个重要方针,但对皮肤微生物的深化了解还有助于处理痤疮等皮肤问题。

几十年来,科学家已知痤疮丙酸杆菌(Cutibacterium acnes,曾经称为Propionibacterium acnes)会成长在有痤疮的皮肤上,而高达85%的青少年都受痤疮困扰。抵挡痤疮丙酸杆菌的抗生素也一向是医治皮肤疾病的有用办法。

加州大学洛杉矶分校的生物信息学家Huiying Li表明,企图在痤疮和皮肤微生物群之间寻觅联络的开端测验都不尽善尽美。她曾运用下一代测序技能比照健康皮肤与易生痤疮皮肤之间的微生物构成,发现两种皮肤都含有很多痤疮丙酸杆菌,这说明微生物群与痤疮之间或许并无联络。

可是,Li在集体层面上发现了健康皮肤和痤疮皮肤的菌株构成差异。迄今为止,她的团队现已对120多种已知的痤疮丙酸杆菌菌株中的70种进行了测序,从中发现了对痤疮丙酸杆菌的毒性具有关键效果的基因,并对某些菌株与痤疮有关的说法做出了或许的解说。她表明,此类菌株会发生更很多的卟啉,而卟啉能在皮肤细胞中引发炎症。

Li猜测,跟着药物疗法的开展,往后能通曩昔除痤疮丙酸杆菌的剧毒菌株或靶向卟啉的办法医治痤疮。一些公司现已在出售宣称经过杀死痤疮丙酸杆菌、康复皮肤微生物群平衡来祛痘的产品,不过这类办法仍缺少支撑依据。

此外,研讨人员还寄希望于皮肤微生物群疗法来抵挡一种或许丧命的疾病:皮肤癌。上一年早些时候,Gallo及搭档陈述称,特定表葡菌菌株会排泄一种名为6-N-羟基氨基嘌呤(6-HAP) 的分子,这种分子在小鼠体内具有抗肿瘤特性。打针6-HAP能减慢小鼠体内侵袭性黑色素瘤的成长。将能发生6-HAP的金葡菌栽培在小鼠皮肤外表,能削减紫外线辐射导致的肿瘤数量。

研讨人员还发现,有些人带着能发生6-HAP的金葡菌菌株。这类人群或许能在某种程度上天然反抗皮肤癌,而医师也有或许借此辨认出不带有这类细菌的潜在高危人群,然后采纳相应的防备措施。

研讨人员估测,往后5年内,改动皮肤微生物群的做法或许会成为惯例干涉医治的一部分,比方用来防备皮肤感染。

医院中的耐药金葡菌正成为日益突出的问题,为了进一步破解金葡菌感染的取得机制,研讨人员将金葡菌和常见的非致病皮肤细菌打针到小鼠和斑马鱼体内,使它们更易遭到金葡菌的感染,然后削减完成感染所需的细菌数量。

依据Oh的说法,这意味着个人取得葡萄球菌属感染的或许性或取决于他们皮肤的微生物群构成。Oh说:“这能解说为何某些个别更简单遭到感染,他们的病原菌周围有各种不同的共生微生物。”

Oh一向在试验中测验将不同皮肤细菌进行体系组合,调查不同菌种在特定微生物群中的定殖状况。科学家只要先处理这些根本问题,才干安全有用地经过改动皮肤微生物群到达促进健康的意图。

除了细菌之外,重视真菌和其它微生物也相同重要。Segre及搭档现已就人体皮肤上常被轻视的病毒数量宣布了一篇论文,这些病毒或许会影响疣和其它皮肤疾病的抱病几率。

跟着研讨热度的上升,研讨人员正在织造一张巨大的皮肤微生物研讨网。作为对医院微生物群研讨项意图跟进,Gilbert现已开端与NASA协作,对国际空间站上的微生物群落进行研讨。

研讨成果显现,国际空间站上的细菌与地球医院里的细菌行为相似,它们会从人体进入环境,再回到人类身上。这些新发现以及对咱们身体上这些显微生命的继续研讨,或有助于从根本上改动地球以及地外的医疗保健方法。

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